[저자] Wenbiao Wang, Junzhe Chen, Dingwen Hu, Pan Pan, Liying Liang, Wenjing Wu, Ying Tang, Xiao R. Huang, Xueqing Yu, Jianguo Wu, Hui Y. Lan
Abstract COVID‐19 is infected by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‐CoV‐2) and can cause severe multiple organ injury and death. Kidney is one of major target organs of COVID‐19 and acute kidney injury (AKI) is common in critically ill COVID‐19 patients. However, mechanisms through which COVID‐19 causes AKI remain largely unknown and treatment remains unspecific and ineffective. Here, the authors report that normal kidney‐specifically overexpressing SARS‐CoV‐2 N develops AKI, which worsens in mice under ischemic condition. Mechanistically, it is uncovered that SARS‐CoV‐2 N‐induced AKI is Smad3‐dependent as SARS‐CoV‐2 N protein can interact with Smad3 and enhance TGF‐ β /Smad3 signaling to cause tubular epithelial cell death and AKI via the G1 cell cycle arrest mechanism. This is further confirmed in Smad3 knockout mice and cells in which deletion of Smad3 protects against SARS‐CoV‐2 N protein‐induced cell death and AKI in vivo and in vitro. Most significantly, it is also found that targeting Smad3 with a Smad3 pharmacological inhibitor is able to inhibit SARS‐CoV‐2 N‐induced AKI. In conclusion, the authors identify that SARS‐CoV‐2 N protein is a key mediator for AKI and induces AKI via the Smad3‐dependent G1 cell cycle arrest mechanism. Targeting Smad3 may represent as a novel therapy for COVID‐19‐asscoaited AKI. In this article, the authors discover that severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‐CoV‐2) N protein can bind and activate Smad3 to induce kidney cell death and cause acute kidney injury (AKI) via p21‐dependent G1 cell cycle arrest mechanism. Targeting Smad3 with a pharmacological inhibitor SIS3 can inhibit SARS‐CoV‐2 N‐induced AKI.
All Keywords
【저자키워드】 SARS‐CoV‐2, Acute kidney injury, N protein, G1 cell cycle, p21, Smad3, TGF‐β, 【초록키워드】 Treatment, coronavirus, therapy, Acute kidney injury, in vitro, severe acute respiratory syndrome Coronavirus, cell cycle, COVID‐19, SARS‐CoV‐2, kidney, AKI, Critically ill, mice, N protein, death, Smad3, Deletion, respiratory, in vivo, cell death, inhibitor, epithelial, mechanism, Signaling, epithelial cell, mediator, target organs, acute respiratory syndrome, acute respiratory syndrome coronavirus, acute respiratory syndrome coronavirus 2, COVID‐19 patients, organ injury, organ, targeting, cell cycle arrest, knockout mice, MOST, pharmacological, Cell, ENhance, PROTECT, identify, develop, significantly, inhibit, induce, cause, activate, overexpressing, 【제목키워드】 SARS‐CoV‐2, cycle, arrest,
초록 COVID-19는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 감염되어 심각한 다발성 장기 손상 및 사망을 유발할 수 있습니다. 신장은 COVID-19의 주요 표적 기관 중 하나이며 급성 신장 손상(AKI)은 중증 COVID-19 환자에게 흔합니다. 그러나 COVID-19가 AKI를 유발하는 기전은 크게 알려져 있지 않으며 치료는 여전히 특이적이지 않고 비효율적입니다. 여기에서 저자들은 정상적인 신장 특이적으로 과발현되는 SARS-CoV-2 N이 AKI를 발병시키고, 이는 허혈 상태의 마우스에서 악화된다고 보고합니다. 기계적으로, SARS-CoV-2 N 단백질이 Smad3와 상호작용하고 TGF-β/Smad3 신호전달을 강화하여 관상 상피 세포 사멸 및 G1을 통한 AKI를 유발할 수 있기 때문에 SARS-CoV-2 N 유도 AKI가 Smad3 의존적이라는 것이 밝혀졌습니다. 세포주기 정지 메커니즘. 이는 Smad3의 결손이 SARS-CoV-2 N 단백질 유도 세포 사멸 및 생체 내 및 시험관 내 AKI로부터 보호하는 Smad3 녹아웃 마우스 및 세포에서 추가로 확인됩니다. 가장 중요한 것은 Smad3 약리학적 억제제로 Smad3를 표적화하면 SARS-CoV-2 N-유도 AKI를 억제할 수 있다는 것입니다. 결론적으로 저자들은 SARS-CoV-2 N 단백질이 AKI의 핵심 매개체이며 Smad3 의존적 G1 세포 주기 정지 메커니즘을 통해 AKI를 유도한다는 것을 확인했습니다. Smad3를 표적으로 하는 것은 COVID-19 관련 AKI에 대한 새로운 치료법을 나타낼 수 있습니다. 이 기사에서 저자는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) N 단백질이 Smad3에 결합하고 활성화하여 신장 세포 사멸을 유도하고 p21 의존적 G1 세포 주기 정지 메커니즘을 통해 급성 신장 손상(AKI)을 유발할 수 있음을 발견했습니다. . 약리학적 억제제 SIS3로 Smad3를 표적화하면 SARS-CoV-2 N 유도 AKI를 억제할 수 있습니다.