Coronavirus disease 2019 (COVID-19) shows a wide variation in expression and severity of symptoms, from very mild or no symptoms, to flu-like symptoms, and in more severe cases, to pneumonia, acute respiratory distress syndrome, and even death. Large differences in outcome have also been observed between males and females. The causes for this variability are likely to be multifactorial, and to include genetics. The SARS-CoV-2 virus responsible for the infection depends on two human genes: the human receptor angiotensin converting enzyme 2 ( ACE2 ) for cell invasion, and the serine protease TMPRSS2 for S protein priming. Genetic variation in these two genes may thus modulate an individual’s genetic predisposition to infection and virus clearance. While genetic data on COVID-19 patients is being gathered, we carried out a phenome-wide association scan (PheWAS) to investigate the role of these genes in other human phenotypes in the general population. We examined 178 quantitative phenotypes including cytokines and cardio-metabolic biomarkers, as well as usage of 58 medications in 36,339 volunteers from the Lifelines population cohort, in relation to 1,273 genetic variants located in or near ACE2 and TMPRSS2 . While none reached our threshold for significance, we observed several interesting suggestive associations. For example, single nucleotide polymorphisms (SNPs) near the TMPRSS2 genes were associated with thrombocytes count ( p = 1.8 × 10 −5 ). SNPs within the ACE2 gene were associated with (1) the use of angiotensin II receptor blockers (ARBs) combination therapies ( p = 5.7 × 10 −4 ), an association that is significantly stronger in females ( p dif f = 0.01), and (2) with the use of non-steroid anti-inflammatory and antirheumatic products ( p = 5.5 × 10 −4 ). While these associations need to be confirmed in larger sample sizes, they suggest that these variants could play a role in diseases such as thrombocytopenia, hypertension, and chronic inflammation that are often observed in the more severe COVID-19 cases. Further investigation of these genetic variants in the context of COVID-19 is thus promising for better understanding of disease variability. Full results are available at https://covid19research.nl .
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【저자키워드】 COVID-19, SARS-CoV-2, ACE2, PheWAS, TMPRSS2, NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), ARBs (angiotensin II receptor blockers), 【초록키워드】 coronavirus disease, Respiratory distress syndrome, Coronavirus disease 2019, ACE2, TMPRSS2, Biomarkers, Cytokines, severe COVID-19, acute respiratory distress syndrome, Anti-inflammatory, Pneumonia, S protein, Variation, SNPs, variant, Infection, SARS-CoV-2 virus, combination therapy, cytokine, outcome, medications, hypertension, angiotensin converting enzyme, genetics, Cohort, Single nucleotide polymorphism, Genetic variation, male, female, death, severe cases, phenotype, Mild, SNP, chronic inflammation, Genetic variant, thrombocytopenia, receptor, General population, medication, threshold, disease, expression, Quantitative, single nucleotide polymorphisms, association, acute respiratory distress, Angiotensin II, genetic data, nucleotide, angiotensin, ARBs, Genetic predisposition, COVID-19 patient, Invasion, thrombocyte, Thrombocytes, ACE2 gene, respiratory distress, Receptor Blockers, no symptoms, Serine, Usage, enzyme, virus clearance, combination therapies, causes, flu-like symptoms, Variability, syndrome, priming, human genes, serine protease, serine protease TMPRSS2, severity of symptoms, blocker, sample sizes, while, multifactorial, Volunteer, females, Cell, responsible, examined, example, carried, significantly, include, modulate, cause, reached, associations, 【제목키워드】 ACE2, Human,
2019년 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)는 매우 경미하거나 무증상에서 독감과 유사한 증상, 더 심각한 경우에는 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 심지어 사망에 이르기까지 증상의 발현과 중증도에 다양한 변화를 보입니다. 결과의 큰 차이도 남성과 여성 간에 관찰되었습니다. 이러한 변동성의 원인은 다인자적일 수 있으며 유전적 요인이 포함될 수 있습니다. 감염을 일으키는 SARS-CoV-2 바이러스는 두 가지 인간 유전자에 의존합니다. 세포 침입을 위한 인간 수용체 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)와 S 단백질 프라이밍을 위한 세린 프로테아제 TMPRSS2입니다. 따라서 이 두 유전자의 유전적 변이는 감염 및 바이러스 제거에 대한 개인의 유전적 소인을 조절할 수 있습니다. COVID-19 환자에 대한 유전 데이터를 수집하는 동안 우리는 일반 인구의 다른 인간 표현형에서 이러한 유전자의 역할을 조사하기 위해 PheWAS(현상 전체 연관 스캔)를 수행했습니다. 우리는 ACE2 및 TMPRSS2에 또는 근처에 위치한 1,273개의 유전적 변이체와 관련하여 Lifelines 모집단의 36,339명의 지원자에서 사이토카인 및 심장 대사 바이오마커를 포함한 178개의 정량적 표현형과 58개의 약물 사용을 조사했습니다. 어느 것도 중요도에 대한 임계값에 도달하지 않았지만 몇 가지 흥미로운 암시적 연관성을 관찰했습니다. 예를 들어, TMPRSS2 유전자 근처의 단일 염기 다형성(SNP)은 혈소판 수와 관련이 있었습니다( p = 1.8 × 10 -5 ). ACE2 유전자 내의 SNP는 (1) 지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 병용 요법의 사용( p = 5.7 × 10 -4 ), 여성에서 유의하게 더 강한 연관성( p diff f = 0.01), 및 (2) 비스테로이드성 항염증제 및 항류머티즘 제품의 사용( p = 5.5 × 10 -4 ). 이러한 연관성은 더 큰 표본 크기에서 확인할 필요가 있지만 이러한 변이가 더 심각한 COVID-19 사례에서 종종 관찰되는 혈소판 감소증, 고혈압 및 만성 염증과 같은 질병에서 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 따라서 COVID-19의 맥락에서 이러한 유전적 변이체에 대한 추가 조사는 질병 다양성에 대한 더 나은 이해를 위해 유망합니다. 전체 결과는 https://covid19research.nl에서 확인할 수 있습니다.