[저자] Kefang Liu, Shuguang Tan, Sheng Niu, Jia Wang, Lili Wu, Huan Sun, Yanfang Zhang, Xiaoqian Pan, Xiao Qu, Pei Du, Yumin Meng, Yunfei Jia, Qian Chen, Chuxia Deng, Jinghua Yan, Hong-Wei Wang, Qihui Wang, Jianxun Qi, George Fu Gao
Significance It is widely believed that SARS-CoV-2 may infect bats, but direct evidence is still lacking and the molecular basis is less understood. Here, we report that SARS-CoV-2 receptor binding domain (RBD) binds to bACE2-Rm with lower affinity than that to human ACE2 receptor (hACE2). Pseudotyped and wild SARS-CoV-2 could infect host cells expressing bACE2-Rm. The complex structure of SARS-CoV-2 RBD and bACE2-Rm revealed a conserved binding mode similar to that of hACE2. Mutational analysis revealed that the Y41 and E42 of bACE2-Rm, which contains variations in many bats, play central roles in the interaction with SARS-CoV-2 RBD. These findings provide the molecular basis for a better understanding of potential infection of SARS-CoV-2 in bats. The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has emerged as a major threat to global health. Although varied SARS-CoV-2–related coronaviruses have been isolated from bats and SARS-CoV-2 may infect bat, the structural basis for SARS-CoV-2 to utilize the human receptor counterpart bat angiotensin-converting enzyme 2 (bACE2) for virus infection remains less understood. Here, we report that the SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domain (RBD) could bind to bACE2 from Rhinolophus macrotis (bACE2-Rm) with substantially lower affinity compared with that to the human ACE2 (hACE2), and its infectivity to host cells expressing bACE2-Rm was confirmed with pseudotyped SARS-CoV-2 virus and SARS-CoV-2 wild virus. The structure of the SARS-CoV-2 RBD with the bACE2-Rm complex was determined, revealing a binding mode similar to that of hACE2. The analysis of binding details between SARS-CoV-2 RBD and bACE2-Rm revealed that the interacting network involving Y41 and E42 of bACE2-Rm showed substantial differences with that to hACE2. Bats have extensive species diversity and the residues for RBD binding in bACE2 receptor varied substantially among different bat species. Notably, the Y41H mutant, which exists in many bats, attenuates the binding capacity of bACE2-Rm, indicating the central roles of Y41 in the interaction network. These findings would benefit our understanding of the potential infection of SARS-CoV-2 in varied species of bats.
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【저자키워드】 COVID-19, SARS-CoV-2, ACE2, RBD, Rhinolophus macrotis, 【초록키워드】 coronavirus disease, Coronavirus disease 2019, coronavirus, pandemic, Variation, Infection, SARS-CoV-2 virus, severe acute respiratory syndrome Coronavirus, virus, angiotensin-converting enzyme 2, SARS-CoV-2 receptor, Spike protein, hACE2, Receptor binding domain, global health, human ACE2, Health, bat, variations, mutant, receptor, virus infection, respiratory, bats, binding, Angiotensin-converting enzyme, Evidence, Interaction, Analysis, angiotensin, SARS-CoV-2 RBD, host cells, host cell, acute respiratory syndrome, acute respiratory syndrome coronavirus, acute respiratory syndrome coronavirus 2, complex, residue, SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domain, RBD binding, molecular basis, human ACE2 receptor, residues, binding domain, pseudotyped, bACE2, pseudotyped SARS-CoV-2 virus, infect, benefit, bind, caused, conserved, was determined, less, expressing, attenuate, Significance, the SARS-CoV-2, Y41H, 【제목키워드】 bat ACE2,
중요성 SARS-CoV-2가 박쥐를 감염시킬 수 있다고 널리 알려져 있지만 직접적인 증거는 아직 부족하고 분자적 기초는 덜 이해되고 있습니다. 여기에서 우리는 SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인(RBD)이 인간 ACE2 수용체(hACE2)보다 낮은 친화도로 bACE2-Rm에 결합한다고 보고합니다. 유사형 및 야생 SARS-CoV-2는 bACE2-Rm을 발현하는 숙주 세포를 감염시킬 수 있습니다. SARS-CoV-2 RBD 및 bACE2-Rm의 복잡한 구조는 hACE2의 것과 유사한 보존된 결합 모드를 나타냈다. 돌연변이 분석에서 많은 박쥐의 변이를 포함하는 bACE2-Rm의 Y41과 E42가 SARS-CoV-2 RBD와의 상호작용에서 중심 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 박쥐에서 SARS-CoV-2의 잠재적 감염에 대한 더 나은 이해를 위한 분자적 기초를 제공합니다. 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 인한 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 범유행이 전 세계 건강에 대한 주요 위협으로 떠올랐습니다. 다양한 SARS-CoV-2 관련 코로나바이러스가 박쥐에서 분리되었으며 SARS-CoV-2가 박쥐를 감염시킬 수 있지만 SARS-CoV-2가 인간 수용체 대응물인 박쥐 안지오텐신 전환 효소 2(bACE2)를 활용하는 구조적 기반은 다음과 같습니다. 바이러스 감염은 아직 덜 이해되고 있습니다. 여기에서 우리는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인(RBD)이 Rhinolophus macrotis(bACE2-Rm)의 bACE2에 인간 ACE2(hACE2)에 대한 친화력에 비해 상당히 낮은 친화도로 결합할 수 있음을 보고합니다. bACE2-Rm을 발현하는 숙주 세포는 pseudotyped SARS-CoV-2 바이러스와 SARS-CoV-2 야생 바이러스로 확인되었다. bACE2-Rm 복합체를 포함하는 SARS-CoV-2 RBD의 구조가 결정되어 hACE2의 결합 모드와 유사한 결합 모드가 밝혀졌습니다. SARS-CoV-2 RBD와 bACE2-Rm 간의 결합 세부 사항을 분석한 결과 bACE2-Rm의 Y41 및 E42가 관련된 상호 작용 네트워크가 hACE2와 상당한 차이를 보였다. 박쥐는 광범위한 종 다양성을 가지고 있으며 bACE2 수용체의 RBD 결합에 대한 잔기는 박쥐 종마다 크게 다릅니다. 특히, 많은 박쥐에 존재하는 Y41H 돌연변이는 bACE2-Rm의 결합 능력을 약화시켜 상호 작용 네트워크에서 Y41의 중심 역할을 나타냅니다. 이러한 발견은 다양한 박쥐 종의 SARS-CoV-2 감염 가능성에 대한 우리의 이해에 도움이 될 것입니다.