[저자] Sueva Cantalupo, Vito Alessandro Lasorsa, Roberta Russo, Immacolata Andolfo, Giuseppe D’Alterio, Barbara Eleni Rosato, Giulia Frisso, Pasquale Abete, Gian Marco Cassese, Giuseppe Servillo, Ivan Gentile, Carmelo Piscopo, Matteo Della Monica, Giuseppe Fiorentino, Giuseppe Russo, Pellegrino Cerino, Carlo Buonerba, Biancamaria Pierri, Massimo Zollo, Achille Iolascon, Mario Capasso
Genome-wide association studies (GWAS) found locus 3p21.31 associated with severe COVID-19. CCR5 resides at the same locus and, given its known biological role in other infection diseases, we investigated if common noncoding and rare coding variants, affecting CCR5 , can predispose to severe COVID-19. We combined single nucleotide polymorphisms (SNPs) that met the suggestive significance level ( P ≤ 1 × 10 −5 ) at the 3p21.31 locus in public GWAS datasets (6406 COVID-19 hospitalized patients and 902,088 controls) with gene expression data from 208 lung tissues, Hi-C, and Chip-seq data. Through whole exome sequencing (WES), we explored rare coding variants in 147 severe COVID-19 patients. We identified three SNPs (rs9845542, rs12639314, and rs35951367) associated with severe COVID-19 whose risk alleles correlated with low CCR5 expression in lung tissues. The rs35951367 resided in a CTFC binding site that interacts with CCR5 gene in lung tissues and was confirmed to be associated with severe COVID-19 in two independent datasets. We also identified a rare coding variant (rs34418657) associated with the risk of developing severe COVID-19. Our results suggest a biological role of CCR5 in the progression of COVID-19 as common and rare genetic variants can increase the risk of developing severe COVID-19 by affecting the functions of CCR5 .
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【저자키워드】 COVID-19, SARS-CoV-2, SNP, CCR5, whole exome sequencing, GWAS, 【초록키워드】 Diseases, Gene Expression, severe COVID-19, Sequencing, SNPs, Infection, risk, progression, variants, binding site, Single nucleotide polymorphism, Genome-wide association studies, Genetic variant, GWAS, expression, CCR5, single nucleotide polymorphisms, function, association, nucleotide, Exome, locus, significance level, coding, severe COVID-19 patients, lung tissue, independent datasets, risk allele, functions, lung tissues, ChIP, controls, investigated, hospitalized patient, correlated, interact, affecting, coding variant, GWAS dataset, WES,
게놈 전체 연관 연구(GWAS)는 심각한 COVID-19와 관련된 유전자좌 3p21.31을 발견했습니다. CCR5는 동일한 위치에 있으며 다른 감염 질병에서 알려진 생물학적 역할을 고려할 때 CCR5에 영향을 미치는 일반적인 비코딩 및 희귀 코딩 변이체가 심각한 COVID-19에 걸리기 쉬운지 조사했습니다. 우리는 공개 GWAS 데이터 세트(6,406명의 COVID-19 입원 환자 및 902,088명의 대조군)의 3p21.31 유전자좌에서 암시적 유의 수준(P ≤ 1 × 10 -5 )을 충족하는 단일 염기 다형성(SNP)을 208개의 유전자 발현 데이터와 결합했습니다. 폐 조직, Hi-C 및 Chip-seq 데이터. 우리는 전체 엑솜 시퀀싱(WES)을 통해 147명의 중증 COVID-19 환자에서 희귀 코딩 변이체를 탐색했습니다. 우리는 위험 대립 유전자가 폐 조직에서 낮은 CCR5 발현과 상관관계가 있는 심각한 COVID-19와 관련된 3개의 SNP(rs9845542, rs12639314 및 rs35951367)를 확인했습니다. rs35951367은 폐 조직의 CCR5 유전자와 상호작용하는 CTFC 결합 부위에 존재했으며 두 개의 독립적인 데이터 세트에서 심각한 COVID-19와 관련이 있는 것으로 확인되었습니다. 우리는 또한 심각한 COVID-19 발병 위험과 관련된 희귀 코딩 변이체(rs34418657)를 확인했습니다. 우리의 결과는 흔하고 희귀한 유전 변이가 CCR5의 기능에 영향을 미쳐 심각한 COVID-19 발병 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 COVID-19의 진행에서 CCR5의 생물학적 역할을 시사합니다.